terça-feira, 11 de abril de 2017

O teste do Hidrogênio no ar expirado: sua consolidação como método eficiente, não invasivo, de avaliação da função digestivo-absortiva

Ulysses Fagundes Neto

Introdução

No passado, acreditava-se que o pulmão fosse um órgão apenas responsável pela respiração e, portanto, tinha-se o conceito de que somente Oxigênio (O2) e Dióxido de Carbono (CO2) pudessem ser dosados no ar expirado. Atualmente, porém, sabe-se que o ar expirado dos pulmões contém mais de 2000 substâncias distintas, e que, além da respiração, os pulmões apresentam uma função adicional, qual seja a excreção de substâncias voláteis, o que tornou os pulmões reconhecidamente como “órgãos excretores” de gases que se encontram dissolvidos no sangue. Uma destas inúmeras substâncias voláteis excretadas pelos pulmões é o Hidrogênio (H2), o qual pode ser facilmente medido com a utilização de um equipamento manual de teste respiratório (Figura 1).




Figura 1- Referência Ledochowiski M. Journal of Breath Research 2: 1-9, 2008.

O ser humano sadio em jejum e em repouso não elimina H2 porque o seu metabolismo não produz este gás, o qual somente é gerado durante o metabolismo anaeróbio. Considerando que o organismo humano em repouso não possui metabolismo anaeróbio, o H2 produzido e excretado pelos pulmões deve ter origem nas bactérias anaeróbias e, como se sabe, o trato digestivo alberga um número elevado de bactérias, que são predominantemente anaeróbias e que produzem grandes quantidades de H2. De fato, a concentração de bactérias, em especial as anaeróbias, alcança no íleo terminal e no intestino grosso valores de até 10(15) colônias/ml. Por outro lado, no duodeno e nas porções superiores do jejuno, praticamente não ocorre colonização por bactérias anaeróbias, encontrando-se apenas bactérias aeróbias, consideradas residentes das vias aéreas superiores e resistentes à barreira bactericida ácida gástrica, na concentração de até 10(4) colônias/ml. Portanto, pode-se assumir, com boa margem de segurança, que o H2 expirado pelos pulmões dos seres humanos em repouso é produzido, quase que exclusivamente, pelo metabolismo bacteriano dos anaeróbios que colonizam o íleo e o intestino grosso. Desta forma, pode-se afirmar que, em condições normais, o H2 mensurado no ar expirado diz respeito à quantidade da atividade metabólica das bactérias anaeróbias presentes no trato digestivo, em particular, no íleo e no intestino grosso. Entretanto, em situações patológicas, como por exemplo, na síndrome do “Sobrecrescimento Bacteriano no Intestino Delgado”, a concentração de bactérias anaeróbias torna-se predominante no intestino delgado e pode alcançar valores superiores a 10(4) colônias/ml. As bactérias anaeróbias têm preferência para metabolizar os carboidratos, os quais, como parte da reação de fermentação, são “quebrados” dando a formação de ácidos graxos de cadeia pequena, CO2 e H2 (Figura 2).




Figura 2- Referência Eisenmann & cols. Journal of Breath Research 2: 1-9, 2008.

Uma grande parte do CO2 permanece na luz do intestino e é responsável pela sensação de flatulência, enquanto que os ácidos graxos de cadeia pequena exercem efeito osmótico atraindo água para o interior do lúmen intestinal, causando diarréia. O H2 produzido no intestino atravessa a parede intestinal, cai na circulação sanguínea, é transportado até os pulmões e, finalmente, é eliminado pela respiração como parte do ar expirado. A concentração de H2 expirada pode, portanto, ser facilmente mensurada em partes por milhão (ppm) por técnica não invasiva, por um equipamento de uso manual. A concentração do H2 mensurado na expiração é sempre um reflexo da massa de bactérias e da atividade metabólica bacteriana no trato digestivo. O momento no qual a concentração de H2 no ar expirado se eleva durante a realização do teste respiratório fornece uma indicação em qual região do intestino se deu a fermentação.


Normas para a realização do teste do H2 no ar expirado


Cada teste deve sempre se iniciar obtendo-se a amostra de jejum para a mensuração do H2 no ar expirado. Vale ressaltar que o paciente deve estar em jejum pelo período de ao menos 4 horas (porém 8 horas é o ideal). Após a mensuração do valor basal de jejum, o qual deve na imensa maioria dos casos ser inferior a 5 partes por milhão (ppm) (não deve ser superior a 10 ppm), o teste respiratório pode começar. O paciente deve ingerir o conteúdo de uma solução aquosa diluída a 10% do carboidrato que se deseja testar a tolerância e/ou absorção à dose de 2 gramas/kg de peso para os dissacarídeos (Lactose, Maltose e Sacarose) e à dose de 1 grama/kg de peso para os monossacarídeos (Glicose, Frutose e Galactose). A dose máxima para quaisquer dos carboidratos a serem testados não deve ultrapassar 25 gramas. Após a obtenção da amostra de jejum e da ingestão da solução aquosa, contendo o carboidrato a ser testado, amostras de ar expirado devem ser obtidas aos 15, 30, 60, 90 e 120 minutos. Caso o teste seja realizado com Lactulose (a dose é fixa de 20 gramas diluídas a 10% em água), para pesquisa de “Sobrecrescimento Bacteriano no Intestino Delgado”, deve-se acrescentar uma coleta de amostra do ar expirado aos 45 minutos após a amostra de jejum. Vale salientar que a Lactulose é um dissacarídeo sintético (Frutose-Galactose) não absorvível que exerce efeito osmótico e que, portanto, pode provocar sintomas após sua ingestão, tais como, flatulência, cólicas e diarréia, os quais costumam desaparecer pouco tempo depois do término do teste.


Interpretação do Teste do H2 no ar expirado


A interpretação do resultado do teste do H2 no ar expirado baseia-se em 2 fatores cruciais, a saber: 1- a concentração em ppm do Hidrogênio expirado e 2- o aparecimento de sintomas após a realização do teste de sobrecarga.


1- Teste Normal: No caso de haver suficiência digestivo-absortiva, não deverá ocorrer aumento significativo da concentração de H2 no ar expirado (elevação inferior a 10 ppm sobre o nível de jejum) e nem tampouco referência a manifestações clínicas. Desta forma o teste deve ser considerado Normal (Figura 3).


Figura 3- Referência Eisenmann A. & cols. Journal of Breath Research 2: 1-9, 2008.

Caso surjam sintomas clínicos e a concentração de H2 no ar expirado for inferior a 20 ppm, trata-se de um não produtor de H2, o que pode ocorrer em até 5% dos indivíduos testados. Nesta circunstância, para se estabelecer um diagnóstico de segurança deve ser realizado o teste com Lactulose, posto que este dissacarídeo é sempre fermentado, e, se ainda assim não houver elevação da concentração de H2 no ar expirado pode-se assumir com segurança tratar-se de um não produtor de H2.

2- Teste Anormal: A elevação da concentração de H2 acima de 20 ppm sobre o nível de jejum a partir dos 60 minutos depois da ingestão do carboidrato é considerado um teste Anormal (Figura 4) caracterizado como “má absorção” e, caso concomitantemente surjam sintomas, deve-se agregar o diagnóstico de “intolerância”.




  
Figura 4- Referência Eisenmann A. & cols. Journal of Breath Research 2: 1-9, 2008.

Por outro lado, caso ocorra um aumento significativo do H2 no ar expirado a partir dos 60 minutos, mas não surjam sintomas deve-se, nesta circunstância, utilizar a denominação “má absorção” para o teste bioquímico, mas do ponto de vista clínico não ocorreu “intolerância” (Figura 5).



Figura 5- Eisenmann A. & cols. Journal of Breath Research 2: 1-9, 2008.

Usualmente deve ser possível alcançar o pico máximo do aumento do H2 no ar expirado aos 60 minutos, ou ainda melhor, aos 90 minutos, porque pode tardar esse tempo para que o carboidrato não absorvido alcance o intestino grosso. Caso o valor do H2 no ar expirado seja superior a 10 ppm e inferior a 20 ppm, o teste deve ser considerado como limítrofe anormal. Além disso, outro fator também deve ser levado em consideração, pois se houver uma elevação da concentração de H2 acima de 10 ppm sobre o nível de jejum dentro dos primeiros 30 minutos do teste, este valor é indicativo de “Sobrecrescimento Bacteriano no Intestino Delgado”. Essencialmente há 2 possibilidades para a ocorrência deste perfil particular do H2 no ar expirado, a saber:


1- a curva mostra um perfil de 2 picos de elevação do H2 no ar expirado, ou seja, 1 deles nos primeiros 30 minutos do teste seguido de uma diminuição na concentração do H2, o qual é seguido por nova elevação após os 60 minutos. Este comportamento do teste indica que há “Sobrecrescimento Bacteriano no Intestino Delgado” associado a preservação da válvula íleo-cecal e também que as bactérias presentes nas porções altas do intestino delgado foram capazes de metabolizar a substância testada. O segundo pico demonstra que a maior porção da substância testada não foi absorvida e que, portanto, foi fermentada no intestino grosso (má absorção) (Figura 6).



Figura 6- Referência Eisenmann A. & cols. Journal of Breath Research 2:1-9,2008.

Caso o paciente, durante a realização do teste, decorridos menos de 60 minutos após a ingestão da substância testada, vier a apresentar sintomas e que estes rapidamente venham a desaparecer, isto indica que as queixas se devem mais provavelmente ao “Sobrecrescimento Bacteriano no Intestino Delgado” do que à má absorção da substância testada.


2- a curva mostra um pico precoce, antes dos 60 minutos após a ingestão da substância testada, o qual se mantem pelo menos em 20 ppm acima do valor basal, sem apresentar uma queda no valor do H2 no ar expirado, até os 90 minutos. Esta curva apresenta um “quase” perfil de 2 picos, sem que ocorra o “vale” entre o primeiro e segundo picos (Figura 7).


Figura 7- Referência Eisenmann A. & cols. Journal of Breath Research 2:1-9, 2008

Neste caso deve-se interpretar que houve um refluxo do fluido do intestino grosso para o íleo em virtude de uma hipotonia da válvula íleo-cecal.


Tipos de testes do H2 no ar expirado


Na verdade, qualquer carboidrato, tais como os monossacarídeos (Glicose, Frutose e Galactose), dissacarídeos (Sacarose, Maltose e Lactose) e mesmo polissacarídeos, álcool-açúcares, e o dissacarídeo sintético Lactulose, não absorvível (Galactose-Frutose). Os tipos de teste do H2 no ar expirado mais indicados estão representados na Tabela 1.

Tabela 1

Principais tipos de teste do H2 no ar expirado para avaliar a função digestivo-absortiva:

1- Lactose; 2- Glicose; 3- Frutose; 4- Lactulose



As principais indicações do teste do H2 no ar expirado estão apontadas na Tabela 2.


Tabela 2

Principais indicações para a realização do teste do H2 no ar expirado:

1- Síndrome de Má absorção;
2- Síndrome do Intestino Irritável;
3- Intolerância à Frutose (dôces, frutas e Mel);
4- Investigação de meteorismo e Flatulência; 5- Monitoração da Doença Celíaca;
6- Doença Inflamatória Intestinal;
7- Deficiência Primária ou secundária de Lactase;
8- Intolerância à Lactose ;
9- Diarréia Crônica


Teste de sobrecarga com Lactulose

Como anteriormente referido, a Lactulose é um dissacarídeo sintético composto por Galactose-Frutose, portanto não absorvível, visto que o intestino humano não possui nenhuma dissacaridase capaz de hidrolisar este carboidrato, e, como conseqüência, a Lactulose é sempre fermentada. Neste caso deve-se utilizar 20 gramas do carboidrato diluído em solução aquosa a 10%. As indicações para a realização do teste com Lactulose estão discriminadas na Tabela 3.


Tabela 3

Principais indicações para a realização do teste do H2 no ar expirado com Lactulose:

1- Determinação do tempo de trânsito oro-cecal;
2- Constipação;
3- Síndrome do Sobrecrescimento Bacteriano no Intestino Delgado



Todos estes testes, individualmente ou em conjunto, para se avaliar o perfil da função digestivo-absortiva ou o tempo de trânsito oro-cecal estão disponíveis para atendimento aos pacientes no Instituto de Gastroenterologia Pediátrica de São Paulo.

IGASTROPED tel.: (11) 98842.7324 (Contato Tatianne Rocha)

segunda-feira, 27 de março de 2017

Pólipos e Polipose Intestinal: Diagnóstico e Tratamento (Parte 2)

Cristiane Boé e Ulysses Fagundes Neto

Síndrome de Cowden
Trata-se de uma enfermidade rara, os pacientes manifestam hamartomas dos 3 tipos de tecidos: ectoderma, mesoderma e endoderma.
Do ponto de vista genético é de transmissão autossômica dominante, 85% dos pacientes apresentam mutação no gene supressor de tumor PTEN.
A enfermidade costuma se apresentar na adolescência e em adultos jovens, com prevalência estimada em 1: 200.000 a 250.000.

Manifestações clínicas:
Papilomas hiperqueratóticos nos lábios, língua e narinas são os achados extraintestinais mais comuns. Os marcadores mais importantes da síndrome são os achados mucocutâneos. Os achados patognomônicos são: trichilemmomas (pápulas verrucóides assintomáticas), papilomas nas cavidades mucosas, queratose acral nas mãos e pés, doença de Lhermitte-Duclos (gangliocitoma displásico do cerebelo), os quais são menos frequentes na infância que em adultos.
Papilomas hiperqueratóticos nos lábios

Pólipos esofagianos, gástricos e duodenais

Pólipos no reto, colon ascendente e colon descendente

Manifestações clínicas:
Achados benígnos: lipomas, hemangiomas e neuromas, macrocefalia, adenomas e lesões fibrocísticas das mamas, adenomas de tireóide, leiomiomas uterinos (são critérios menores).
Pólipos hamartomatosos ocorrem por todo trato gastrointestinal, geralmente assintomáticos. Pólipos juvenis são os mais comuns, porém também aparecem outros tipos como lipoma, pólipos inflamatórios, ganglioneuromas, hiperplasia linfóide, e adenomas.


Síndrome Ruvalcaba-Myhre-Smith
Trata-se de uma síndrome de herança autossômica dominante, também associada com mutação no gene PTEN (inibidor de crescimento celular). Admite-se que esta enfermidade pode ser uma variação da Síndrome de Cowden.
Até o presente momento não há um consenso sobre os critérios diagnósticos desta síndrome, porém, é sabido que indivíduos apresentando várias combinações de macrocefalia, lipomatose, hemangioma, pólipos gastrointestinais e máculas pigmentadas na glande do pênis, são considerados clinicamente afetados. Atraso mental e outras anomalias congênitas também são associados com a síndrome. Acredita-se que o câncer de mama, tireoide e endométrio sejam componentes da síndrome.
Em contraste com a Síndrome de Cowden, os Pólipos são frequentemente sintomáticos, juvenis, encontrados no íleo e cólon.

Seguimento endoscópico:
Não existem recomendações baseadas em evidências para a vigilância do trato gastrointestinal em crianças ou adultos que possuem diagnóstico de síndromes hamartomatosas com mutação PTEN.

Polipose Adenomatosa Familiar (PAF)
Trata-se da polipose mais comum, sua prevalência é estimada em 1:5000 a 1:17000. Esta lesão é causada por mutação no gene supressor de tumor APC. Vale ressaltar que a maioria dos pacientes pediátricos com PAF são assintomáticos, e a evolução é baseada na história familiar.
Pólipos colônicos benignos costumam aparecer em torno dos 16 anos, sua principal característica é o desenvolvimento de grande número de Pólipos colorretais, os quais são adenomatosos e inevitavelmente evoluem para câncer colorretal.
Em associação com os Pólipos gastrointestinais, há numerosas manifestações extraintestinais da PAF aumentando o risco de câncer cerebral, tireoide, hepático e pancreático. Em particular, o risco de hepatoblastoma em pacientes com PAF é 850 vezes maior que na população em geral.

Diagnóstico:
Baseia-se no achado de mais de 100 pólipos adenomatosos no cólon, sendo que a maioria dos pacientes têm entre 100 e 1000 Pólipos distribuídos por todo o cólon.
A existência de poucos adenomas sugere polipose atenuada (AFAP) ou defeito no gene MYH.

Manifestações clínicas:
Alkhouri et al. estudaram 12 pacientes com PAF de 1990 a 2005. As idades variaram de 7 a 18 anos, e a queixa principal, sangramento retal como manifestação inicial, estava presente em 86% dos casos. Outros achados foram dor abdominal e anemia comprovada por exame laboratorial.
Deste grupo, 1 paciente de 8 anos apresentava 3 pólipos na colonoscopia inicial e após 1 ano mais de 200; 1 paciente foi diagnosticado com câncer colorretal in situ aos 18 anos; outros pacientes apresentavam no início do acompanhamento entre 8 e 200 pólipos.
O risco de desenvolvimento de câncer antes de 21 anos varia de 0,21% a 7%.
Em virtude do risco de adenocarcinoma de duodeno e considerando a ocorrência de uma grande proporção de pacientes com lesões duodenais, a realização da endoscopia digestiva alta é recomendada no momento da colonoscopia inicial. Sabe-se que 45% das crianças apresentam adenomas gástricos e duodenais.
Para a investigação do intestino delgado, pode ser realizado RX contrastado ou, mais recentemente, utilizar-se da cápsula endoscópica. Uma outra opção factível de investigação é a realização da Ressonância Magnética.
Uma vez diagnosticada a PAF, a indicação cirúrgica é o único tratamento reconhecido para redução do risco de câncer colorretal. O momento de ser realizada a colectomia é decidido de paciente para paciente. O mais recomendado é que se aguarde a adolescência para que o próprio possa participar mais ativamente desta decisão.
Entretanto, vale enfatizar que o risco de desenvolver câncer de intestino delgado permanece o mesmo após a colectomia.
Sulindac é um antiinflamatório não-esteroidal que têm se mostrado efetivo na redução do número de adenomas colorretais já estabelecidos em aproximadamente 50%, entretanto, não previne o desenvolvimento de adenomas primários.
Celecoxib, inibidor seletivo da Cox-2, têm se mostrado promissor na redução do número de adenomas colorretais e duodenais. Estudo randomizado, duplo-cego em fase III está sendo conduzido para testar quando este medicamento pode ser usado para prevenir a formação de Pólipos colorretais em crianças com FAP.

Seguimento:
Teste genético é recomendado para pacientes com risco de desenvolver FAP, entre 10 e 12 anos de idade, quando também é sugerida a primeira endoscopia.
Colonoscopia bienal deve ser realizada em crianças de risco aos 10 e 12 anos, a menos que exista doença agressiva em familiares.
Uma vez que os adenomas sejam identificados, é geralmente recomendada colectomia com anastomose íleo-anal.




Síndrome de Gardner
É uma variante da Polipose Adenomatosa Familiar. Trata-se de uma enfermidade autossômica dominante, caracterizada por Pólipos intestinais, múltiplos osteomas e tumores mesenquimais da pele e partes moles.
Tem sido descrita hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina e as neoplasias associadas são carcinomas da ampola de Vater, adrenal e tireoide.
Os sintomas costumam aparecer entre os 2 meses e os 20 anos de idade. Geralmente as manifestações extracolônicas, como os tumores de pele e osteomas surgem antes dos Pólipos adenomatosos. As lesões de pele são cistos sebáceos, lipomas, fibromas e lesões pigmentadas.
Os riscos de desenvolvimento de câncer colorretal são os mesmos da PAF.

 Osteoma gigante de mandíbula

Osteomas na mandíbula; hipertrofia do epitélio da retina


Síndrome de Turcot
Foi descrita por Jacques Turcot originalmente caracterizada por Pólipos hamartomatosos e tumores de sistema nervoso central. No entanto, o autor também descreveu câncer colorretal hereditário não-polipóide, secundário a uma mutação num gene de reparo do DNA, associado a tumor primário do cérebro (glioblastoma cerebelar).
Quando os Pólipos colorretais são secundários à mutação no gene APC, o tumor primário do cérebro geralmente é um meduloblastoma cerebelar. Estima-se que 2/3 dos casos com mutação no gene APC e múltiplos Pólipos, apresentarão meduloblastoma.

Síndrome de Cronkhite-Canada
Esta é uma síndrome não-hereditária de Pólipos juvenis em associação com anormalidades ectodérmicas, tais como,  alopécia, distrofia ungueal, hiperpigmentação da face e pálpebras, diarreia e perda de peso.
A patogênese desta síndrome rara (400 casos relatados até hoje, 75% no Japão) é desconhecida e o manejo é apenas suporte clínico.
Em uma revisão da literatura, 34 de 280 casos tiveram associação com câncer colorretal.

Hiperplasia Nodular Linfoide (HNL)
A HNL caracteriza-se pela existência de hiperplasias dos folículos linfoides do cólon, os quais costumam ser pouco comuns e são de natureza benigna.
O tratamento para este tipo de Pólipo é sua retirada e análise histopatológica, para diferenciação com linfoma de cólon.

Polipose Inflamatória
São vistos em associação com diversas condições inflamatórias, incluindo a Doença Inflamatória Intestinal. Podem ser referidos como pseudopólipos.
Estes Pólipos se desenvolvem como resultante de ciclos repetidos de inflamação e cicatrização em pacientes com doença inflamatória crônica. Estão geralmente confinados ao cólon.
Ocorrem em aproximadamente 1/3 dos pacientes com Doença de Crohn, porém outras condições associadas são colite isquêmica, infecciosa e Doença de Behçet.

Conclusão
O capítulo dos Pólipos intestinais reveste-se de extrema importância clínica, pois além de ser vasto, envolve uma série de preocupações diagnósticas diferenciais quanto a sua natureza, que pode ser benigna ou maligna, o que acarreta a necessidade de uma investigação profunda e criteriosa para que se possa oferecer a melhor conduta terapêutica para nossos pacientes.

terça-feira, 21 de março de 2017

Pólipos e Polipose Intestinal: Diagnóstico e Tratamento (Parte 1)

Cristiane Boé e Ulysses Fagundes Neto

Introdução
Por definição Pólipos são massas tumorais que se projetam em direção à luz intestinal. Presume-se que comecem como lesões pequenas e sésseis e, em muitos casos, devido a uma tração exercida sobre a superfície da massa pode criar uma haste, constituindo assim um pólipo pediculado.
Os pólipos são classificados segundo o quadro abaixo: 

Os Pólipos epiteliais que surgem como resultado de proliferação e displasia são denominados Pólipos adenomatosos. São lesões verdadeiramente neoplásicas e precursoras de carcinomas. Por outro lado, Pólipos hamartomatosos são malformações das glândulas e do estroma; a lâmina própria constitui sua maior parte e, em geral não têm potencial de malignidade.

Pólipos Isolados
Os pólipos se tornam clinicamente relevantes quando causam sangramento retal, obstrução intestinal ou devido ao seu potencial de desenvolver malignidade.
Pólipos juvenis esporádicos são os mais comuns em crianças, são hamartomatosos e limitados ao cólon. Também chamados Pólipos de retenção ou inflamatórios, correspondem a aproximadamente 90% dos Pólipos colônicos em crianças. Sua apresentação mais comum é com sangramento intestinal baixo e dor abdominal. O sangramento causado geralmente é vermelho, indicando sua localização distal. É autolimitado e, frequentemente, há história de passagem de sangue após a eliminação das fezes.
Melena só é vista em casos raros de Pólipos gástricos ou duodenais, em especial, naqueles pacientes com síndromes de polipose intestinal.
No caso do Pólipo se projetar para a luz intestinal, ele pode, pela peristalse e tração, desenvolver intussucepção. Pode também se apresentar como um prolapso de massa retal, ou fezes mucopurulentas.
Pólipos juvenis são diagnosticados nos primeiros 10 anos de vida, com pico entre 2 e 5 anos, 50% das crianças com Pólipos juvenis têm mais de 1 pólipo. Os Pólipos costumam medir de 1 a 3 cm, e 90% deles são pediculados.
É importante ressaltar que Pólipos juvenis solitários não apresentam risco de se tornarem neoplasias malignas, porém, quando há mais que 5 Pólipos, existe o risco de desenvolver carcinoma colo-retal (Síndrome da Polipose Juvenil).
A colonoscopia com realização da polipectomia e sua respectiva revisão histológica são suficientes para o manejo dos Pólipos juvenis isolados. Não é necessário seguimento clínico ou endoscópico após a realização da polipectomia.
Histologicamente, o Pólipo juvenil típico tem arquitetura cística, glândulas mucoides, lâmina própria proeminente e denso infiltrado de células inflamatórias.
 Colonoscopia – Pólipos sésseis e pediculados no ceco

Poliposes Intestinais
As Síndromes de Polipose Intestinal são relativamente raras na prática da gastroenterologia pediátrica, mesmo em serviços acadêmicos de referência. Entretanto, é importante que os especialistas estejam cientes dos riscos acarretados para as crianças e suas famílias afetados por estas patologias.
As Síndromes das Poliposes hereditárias estão associadas a um risco maior de desenvolver câncer, por isso, uma classificação precisa delas é essencial. Certamente as lesões extraintestinais podem alertar os patologistas para a possibilidade de uma Síndrome de Polipose Intestinal.

CLASSIFICAÇÃO

Síndrome de Peutz-Jeghers
Trata-se de uma Síndrome de herança autossômica dominante e causada por uma mutação no gene STK11 (LKB1), caracterizada por múltiplos pólipos no trato gastrointestinal, associados a pigmentação mucocutânea, especialmente na borda dos lábios. Sua incidência é estimada entre 1:50.000 a 1:200.000.

Características clínicas:
As lesões mucocutâneas pigmentadas são encontradas em 95% dos casos, e podem ser o primeiro achado clínico, costumam aumentar durante a infância, e ocorrem ao redor da boca, narinas, períneo, dedos, mãos e pés.
Os Pólipos podem ser encontrados por todo o trato gastrointestinal, mas a maioria está localizada no intestino delgado (60% a 94%) e no cólon (50% a 64%). Os Pólipos podem causar sangramento gastrointestinal, anemia e dor abdominal secundária à intussuscepção, obstrução ou infarto.
Os sintomas relacionados aos Pólipos são maiores na infância, 33% ocorrem até 10 anos de idade e 50% até 20 anos.




Um único indivíduo que apresente um dos seguintes achados:
1) dois ou mais Pólipos Juvenis confirmados histologicamente;
2) qualquer número de Pólipos Juvenis detectados em um indivíduo que tem história familiar de Síndrome de Peutz-Jeghers;
3) pigmentação mucocutânea em um indivíduo com história familiar de Síndrome de Peutz-Jeghers em parentes próximos;
4) qualquer número de Pólipos Juvenis em um indivíduo que também tenha pigmentação mucocutânea característica.
Não há correlação clínica clara demonstrada nos pacientes com mutação no gene STK1 e naqueles sem a mutação.
Durante o seguimento, existe a preocupação de detectar os Pólipos que possam causar invaginação intestinal/obstrução, sangramento/anemia.
Outra preocupação é a detecção de câncer nos estágios iniciais. O risco de câncer colorretal é 3%, 5%, 15% e 39% nas idades 40, 50, 60 e 70 anos, respectivamente, em pacientes com a Síndrome de Peutz-Jeghers.
A investigação do intestino delgado deve ser realizada para a prevenção de invaginação intestinal e necessidade de laparotomia de emergência. É realizada através da cápsula endoscópica. Outras alternativas são a ressonância magnética e a radiografia contrastada.

Tratamento
A polipectomia endoscópica reduz as complicações e o risco de uma futura polipectomia por laparotomia. Caso a laparotomia tenha que ser realizada (obstrução, invaginação ou retirada eletiva de grande quantidade de pólipos sintomáticos), a enteroscopia intra-operatória deve ser realizada com polipectomia, caso os Pólipos sejam detectados no intestino delgado (‘clean sweep’). Somente 40% das crianças deixam de necessitar a laparotomia na infância.
Não há tratamentos medicamentosos comprovados que possibilitem a redução da quantidade de Pólipos na Síndrome de Peutz-Jeghers.

Seguimento endoscópico:
A colonoscopia é recomendada a cada 3 anos, a partir do início dos sintomas, ou na adolescência nos casos assintomáticos.
A endoscopia digestiva alta e o exame contrastado do trato gastrointestinal superior deve ser feita a cada 2 anos, a partir dos 10 anos de idade.
Os Pólipos, sempre que possível, devem ser removidos.

Polipose Juvenil
Esta síndrome caracteriza-se pelo desenvolvimento de múltiplos Pólipos juvenis no trato gastrointestinal.
Os sintomas costumam aparecer antes dos 20 anos de idade, e apresenta incidência aproximada de 1:100.000 indivíduos, diferentemente dos Pólipos juvenis isolados cuja incidência é de 2% em crianças.
A síndrome apresenta herança autossômica dominante, ocorre uma mutação e desregulação na inibição do fator de crescimento TGFβ levando aos múltiplos Pólipos gastrointestinais.
Muitos pacientes são diagnosticados tardiamente, pois não houve distinção entre Polipose Juvenil e Pólipos Juvenis esporádicos.

Características clínicas:
Geralmente são encontrados múltiplos Pólipos no cólon, embora Pólipos gástricos e no intestino delgado também sejam observados.
Os pacientes podem apresentar prolapso retal e anemia, hipoproteinemia, malnutrição e distúrbios hidroeletrolíticos também podem ser encontrados.
A localização e o número de Pólipos variam muito, portanto, o tratamento endoscópico e cirúrgico deve ser individualizado. 

Critérios diagnósticos:
Devem ser observados os seguintes achados:
a- mais de 3 a 5 Pólipos juvenis colorretais;
b- Pólipos juvenis ao longo de todo o trato gastrointestinal;
c- qualquer número de Pólipos e história familiar de Polipose Juvenil.
Deve-se considerar que esta definição é problemática, visto que é relativamente comum encontrarmos crianças com múltiplos Pólipos juvenis (3 a 10 ou mais), sem história familiar de Polipose Juvenil.

Seguimento endoscópico:
A colonoscopia e a endoscopia digestiva alta bienais ou trienais são recomendadas a partir dos 15 anos de idade ou antes, caso os Pólipos sejam clinicamente aparentes. A polipectomia deve ser realizada sempre que possível por via endoscópica, porém no caso de não ser possível a utilização desta técnica a cirurgia está indicada.
Considerando-se que a Polipose Juvenil é uma síndrome rara e a neoplasia colorretal na faixa etária pediátrica é extremamente incomum, as evidências para o seguimento endoscópico são limitadas.

terça-feira, 14 de março de 2017

Esofagite Eosinofílica: uma enfermidade emergente (Parte 3)

Ana Beatriz Rocha Gabriel e
Ulysses Fagundes Neto

Tratamento

Até o presente momento não existe ainda um consenso sobre o tratamento ideal para pacientes com EEo. Considerando que a maioria das publicações são constituídas por séries de casos, ainda se tornam necessários ensaios clínicos controlados randomizados para que se possa alcançar uma padronização terapêutica de aceitação universal.
Uma revisão da Fundação Cochrane publicada em 2004 a respeito do tratamento não cirúrgico da EEo, não identificou nenhum estudo randomizado e controlado. Por esta razão os autores não puderam concluir sobre os benefícios ou riscos das diferentes propostas de tratamento praticadas nos mais diversos centros.

Vários aspectos merecem consideração no momento de se decidir qual a melhor opção para cada paciente, a saber: idade, impacto dos sintomas na qualidade de vida, comorbidades, efeitos adversos e custos financeiros. Dessa forma, o tratamento deve ser individualizado e os pacientes devem ser preferencialmente tratados no seu contexto clínico. Os esquemas de tratamento existentes baseiam-se na utilização de um esquema ou na associação de diferentes opções terapêuticas envolvendo os seguintes fatores: inibidores da bomba de proton, dietas de eliminação, dietas elementares à base de mistura de aminoácidos, corticosteróides tópicos e/ou sistêmicos e dilatação esofágica.

Inibidores da Bomba de Prótons (IBP)

Estes fármacos estão rotineiramente indicados nos portadores de EEo que apresentam sintomas de Doença do Refluxo Gastro-Esofágico (DRGE), pois o ácido pode ser o gatilho para o desencadeamento da EEo, visto que tem potencial de aumentar a lesão do esôfago já inflamado. Provavelmente a EEo é complicada ou potencializada pela presença de RGE concomitante pois o infiltrado eosinofílico pode levar à dismotilidade esofágica. Os IBP não são capazes de reverter a alteração histológica esofágica, porém, existem 2 fundamentos para o uso dos mesmos:

1-Faz parte do diagnóstico de EEo (fracasso no tratamento da suposta DRGE).
2-Alguns pacientes com diagnóstico bem estabelecido de EEo, desenvolvem sintomas de RGE durante o curso da doença e, portanto, respondem ao tratamento.

Dieta de Eliminação de Antígenos Alimentares

Markowitz et al. estudaram 51 pacientes com EEo submetidos a uma dieta elementar, sendo que à exceção de dois, todos os pacientes apresentaram alívio significativo dos sintomas, em média 8,5 dias após o início da terapêutica, com regressão também do aspecto histológico. Entretanto, torna-se muito difícil propor a universalização deste tipo de dieta devido a sua baixa aceitação pela má palatabilidade e pelo elevado custo do tratamento a longo prazo.

Corticoterapia tópica

O corticosteroide tem ação em diversas doenças alérgicas. A ação na eosinofilia deve-se à apoptose, diminuição da quimiotaxia e inibição de mediadores proinflamatórios.

A eficácia da corticoterapia tópica para alcançar a indução da remissão na EEo tem sido comprovada tanto em adultos quanto em crianças. 

Konicoff et al. realizaram o primeiro estudo multicêntrico, prospectivo controlado por placebo para determinar a eficácia da Fluticasona. Foram selecionados 36 pacientes, sendo que 21 receberam 880mcg de fluticasona spray e 15 receberam placebo. Os pacientes do grupo de estudo apresentou remissão histológica em 50% dos casos contra apenas 9% do grupo placebo. Foi observada diminuição dos linfócitos TCD8 e mastócitos no esôfago.

Os autores utilizaram 2 a 4 jatos de 220mcg/puff/dia durante 4 a 12 semanas. Foram administrados jatos na orofaringe, sem espaçador, e o fármaco foi deglutido para prover ação tópica na mucosa esofágica. Após a deglutição o paciente não ingeriu bebidas ou alimentos por pelo menos 30 minutos para permitir que a medicação se espalhasse pelo esôfago. O único risco de efeito colateral é o surgimento de candidíase esofágica.

Um guia de conduta internacional para o tratamento da EEo foi proposto por Papadopoulou et al., em 2014, no qual, baseando-se nas evidências clínicas até o presente conhecidas, recomenda-se o uso da Budesonida em uma solução viscosa (uma papa com sucralose) à dose de 1 mg ao dia para crianças menores de 10 anos e de 2 mg ao dia para crianças maiores, divididas em 2 tomadas ao dia. 

Corticoterapia Sistêmica

Liacouras et al. (1998) demonstraram que o uso de corticoterapia sistêmica promoveu alívio clínico e remissão histológica em 4 semanas em 20/21 crianças, utilizando Prednisona à dose de 1-2mg/kg/dia, com dose máxima de 60mg/dia, por um período de 4 semanas (com redução posterior da dose).

As principais indicações para o uso da corticoterapia sistêmica são: casos refratários à corticoterapia tópica, exacerbações agudas (disfagia, perda de peso significativa, estenose esofágica) e os casos considerados mais graves.

Limitação: efeitos colaterais e recidiva dos sintomas após suspensão da medicação.

Outros Fármacos

Montelucast:

Atwood e cols. estudaram 8 pacientes com EEo que receberam antagonista de receptor de leucotrieno; 7 pacientes apresentaram alívio completo dos sintomas (1 paciente teve melhora parcial). Esta medicação induz alívio dos sintomas, porém seu uso não mostrou efeito benéfico sobre a redução da eosinofilia.

Mepolizumabe:

Trata-se do anticorpo monoclonal anti-IL5 que possui o efeito de diminuir a eosinofilia periférica e esofágica, portanto, pode-se tornar um potencial tratamento promissor na EEo. O anti IL-5 tem como alvo os receptores moleculares relacionados à produção, migração e ativação dos eosinófilos, e a consequente diminuição da inflamação do tecido esofágico. Este tipo de tratamento, entretanto, ainda requer maiores estudos e não tem sido recomendado para uso rotineiro até o presente momento.

Dilatação Esofágica

A estenose esofágica é uma complicação grave da EEo, porém sua incidência não está bem estabelecida. A dilatação esofágica está indicada para os pacientes com sintomas secundários à estenose. Devido aos riscos do procedimento, tais como perfuração e laceração, deve-se avaliar a possibilidade de outras modalidades de tratamento antes da dilatação, bem como a realização de exames que auxiliem o endoscopista na avaliação do calibre da estenose, escolha do aparelho, tamanho da vela de dilatação, entre outros fatores. Quando ocorre estenose esofágica, a dilatação esofágica com balão ou com velas é uma prática bem estabelecida. É um procedimento que necessita muita precaução, devido a friabilidade da mucosa na EEo, podendo resultar em lacerações ou perfurações do esôfago.

Prognóstico

Há pacientes que apresentam alívio completo ou parcial dos sintomas, porém persistem com eosinofilia esofágica. O objetivo do tratamento da EEo ainda continua incerto (melhora clínica x melhora histológica). Não há marcadores bem estabelecidos para predizer quais são os pacientes com maior risco, embora aqueles que já desenvolveram anormalidades morfológicas, como estenoses são considerados de maior risco. As maiores complicações da EEo são a remodelação e o estreitamento esofágico.

Considerações Finais

  Nos dias atuais os cuidados dos pacientes com EEo permanecem um grande quebra-cabeças, que aguardam urgentes repostas a inúmeras indagações:

Qual o melhor parâmetro para avaliar o tratamento: melhora clínica, histológica ou ambos?

Qual o melhor método para identificar alergia alimentar e/ou aeroalérgenos?

Qual o grau de eosinofilia associado a DRGE?

Qual é ou quais são as etiologias e patogenias da EEo?

Qual a melhor estratégia para avaliar a evolução e o seguimento dos pacientes com EEo?

 As estratégias para monitoramento da doença ainda não estão estabelecidas.

Embora o tempo de acompanhamento dos pacientes até o presente momento tenha sido curto, sabe-se que a EEo não está associada ao desenvolvimento de malignidade.

Alguns especialistas sugerem endoscopias periódicas, independentemente dos sintomas, enquanto outros sugerem endoscopias dirigidas principalmente se houver mudança dos sintomas.

Caso seja necessário repetir a endoscopia com biópsia, esta deve ser realizada não antes de 4 semanas após a intervenção terapêutica anterior. Em pacientes assintomáticos com eosinofilia persistente, pode-se repetir a endoscopia após instituição do tratamento adicional. Para aqueles nos quais o tratamento adicional é adiado, sugere-se repetir a endoscopia em 2-3 anos, para avaliar a progressão da doença.

Nos últimos anos, tem-se notado que há pelo menos três bons motivos para se tratar a EEo, a saber:

1) melhoria da qualidade de vida quando a disfagia é tratada.

2) redução do grave risco de ferimento do esôfago, evitando impactações alimentares de longa duração.

3) prevenção de danos irreversíveis do órgão por interromper a remodelação do tecido.

Conclusão

A prevalência da EEo está aumentando muito rapidamente nas crianças no mundo ocidental, conjuntamente com o aumento geral das doenças atópicas.

O aumento da prevalência é acompanhado por aumento na gravidade da doença sendo que as razões para estes aumentos não são claras.

É importante para o diagnóstico da EEo, as características histológicas, pois, muitas vezes a macroscopia revela-se normal.

Mais estudos são necessários para definir critérios diagnósticos mais precisos e definir sua patogênese, de modo que as estratégias adequadas para o reconhecimento e conduta na EEo possam ser concebidas dentro de um consenso universal.