terça-feira, 20 de fevereiro de 2024

Guia Clínico para a provocação com Glúten

 Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista JPGN publicou o artigo intitulado “A Clinician’s Guide to Gluten Challenge”, de Sing A. e cols, em dezembro de 2023, que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos.


INTRODUÇÃO

A Doença Celíaca (DC) trata-se de uma enteropatia crônica imuno mediada derivada do glúten que pode se apresentar com sintomas gastrointestinais, manifestações extra intestinais ou total ausência de sintomas. O diagnóstico da DC envolve a avaliação dos sintomas, sorologia e histologia duodenal, cujas alterações se normalizam sob uma dieta isenta de glúten. Por essa razão a avaliação acurada requer que os pacientes estejam ingerindo suficiente quantidade de glúten quando testados. Frequentemente, os pacientes reduzem a ingestão de glúten para amenizar os sintomas, ou para testar uma presumível enfermidade.  Consequentemente, os médicos podem recomendar a provocação com glúten, o que envolve a reintrodução ou o aumento do glúten consumido para facilitar o teste diagnóstico. Embora os vários estudos tenham tentado identificar qual a quantidade de glúten que deve ser ingerida para assegurar a confiabilidade dos achados sorológicos e endoscópicos, um consenso ainda não foi alcançado. Neste trabalho, estão delineadas a indicações para a provocação com o glúten. 

MÉTODOS

A Tabela 1 aborda os contextos clínicos para a realização da provocação com glúten.



As avaliações durante a provocação com glúten, incluem sintomas, autoanticorpos e histopatologia. A avaliação basal inclui a estimativa da ingestão atual de glúten, o rastreamento das manifestações gastrointestinais e extra intestinais, e o estabelecimento de objetivos quanto ao consumo de glúten para a provocação. A genotipagem do antígeno leucocitário humano (HLA) (DQ2, DQ7 e DQ8) pode ser uma informação importante quanto à suscetibilidade para DC, embora não diagnóstica. Desta forma, o teste HLA pode identificar aquele que potencialmente será candidato à provocação com glúten, posto que há uma muito baixa ocorrência de DC com o teste HLA negativo. 

Sorologias basais antes da provocação podem ser de particular auxílio nos pacientes que não realizaram testes sorológicos prévios, pacientes que informam ingestões mínimas de glúten, ou pacientes que haviam iniciado uma dieta livre de glúten recentemente. Sorologias elevadas podem ser úteis, porém, sorologias normais em pacientes ingerindo pequenas quantidades ou em dieta de exclusão não podem ser utilizadas para a confiabilidade de exclusão da DC (Figura 1).



A dosagem do anticorpo anti-transglutaminase IgA com determinação total de IgA para excluir essa deficiência é recomendado.

INÍCIO DA PROVOCAÇÃO COM GLÚTEN

A provocação com glúten somente deve ser realizada após uma detalhada avaliação clínica, associada à discussão sobre os benefícios versus os riscos. As contraindicações incluem uma conhecida reação anafilática ao glúten, manifestações fisiológicas graves ou sintomas debilitantes. Historicamente, o consumo de 10g por dia durante 6 a 8 semanas tem sido recomendado. O conteúdo médio de glúten (aproximação de 0,5g) dos 7 alimentos incluídos na base de dados do NCC, estão especificados na Tabela 2.



MAXIMIZANDO A ACURÁCIA

Do ponto de vista clínico a provocação com glúten é um processo dinâmico, posto que a ingestão diária pelo paciente varia dia a dia. A monitoração clínica é de suma importância, posto que tanto a dose quanto a duração da provocação ao glúten, podem necessitar de ajustes baseados em sinas e sintomas. É sugerida uma ingestão mínima de 3 a 6g por dia durante 12 semanas para otimizar a acurácia diagnóstica na avaliação da DC. Caso o glúten esteja provocando sintomas leves ou nenhum sintoma deve-se aumentar a quantidade para 10g por dia para uma observação mais prolongada (Figura 1).

Há um consenso de que a despeito da dose e duração da provocação, elevações moderadas das sorologias ou dos sintomas, embora sejam de auxílio apresentam valores diagnósticos limitados. Recomenda-se, portanto, a realização de endoscopia digestiva com estudo histopatológico duodenal para evidenciar linfocitose intraepitelial, hiperplasia críptica e atrofia vilositária subtotal, achados que representam o mais apropriado ponto final da provocação com o glúten.  

MANEJO DOS SINTOMAS

A presença de sintomas é esperada durante o desafio com glúten. Estes podem incluir manifestações gastrointestinais (dor abdominal, diarreia, flatulência) e extra intestinais (fadiga, cefaleia). Estudos antigos sugeriram que a resposta sintomática se agrava com o decorrer do tempo e se mostrava mais frequente com uma ingestão mais elevada de glúten.

Os sintomas que se apresentam com a reintrodução do glúten têm baixa especificidade e não autoriza o diagnóstico da DC. Sorologia para DC deve ser coletada antes da avaliação endoscópica.

CONCLUSÕES

Trata-se de crucial importância não eliminar o glúten da dieta de um paciente antes que a certificação diagnóstica para DC esteja completa. Quando a provocação com glúten é necessária, sugere-se uma ingestão mínima de 4 a 6g de glúten por dia durante 12 semanas. Uma avaliação clínica formal deve ser realizada entre 4 e 6 semanas após o início da provocação com glúten, a qual é fundamental para permitir os ajustes nas doses e da provocação. Provocações de períodos curtos, de 6 a 12 semanas, podem ser necessárias nos pacientes sintomáticos, entretanto, doses mais elevadas de glúten por um tempo mais prolongado são necessárias naqueles pacientes que não apresentam sintomas ou que apresentam sintomas mínimos.

MEUS COMENTÁRIOS

Este artigo traz importantes contribuições sobre um tema que muitas vezes suscita inúmeras discussões e dúvidas, no que dizem respeito sobre a necessidade ou não de ser realizada a provocação com glúten, após o diagnóstico da DC. Caso o Gastropediatra em conjunto com a família do paciente sinta a necessidade de ser realizado um teste de provocação com glúten, esta deve ser realizada seguindo normas bem definidas, para que se obtenham resultados confiáveis. Para que a provocação seja exitosa devem ser seguidas algumas diretrizes expostas neste artigo, a saber: dose a ser ingerida e o tempo que deve decorrer a exposição ao glúten. A avaliação clínica é de importância fundamental antes de ser solicitada nova sorologia e mesmo de ser considerada a necessidade da realização de uma nova biópsia duodenal. Todos estes fatores encontram-se na dependência do surgimento ou não de sintomas gastrointestinais e/ou extra intestinais.  

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1-   Singh A e cols – JPGN 2023;77:698-702

2-   Husby S e cols – Gastroenterology 2019;156:885-9

3-   Leonar MM e cols – Gastroenterology 2021;160:720-733

4-   Husby S e cols – JPGN 2020;70:141-56

terça-feira, 9 de janeiro de 2024

Uma abordagem multidisciplinar em lactentes com sintomas similares à Doença do Refluxo Gastroesofágico: um novo paradigma.

 

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

 

A renomada revista JPGN publicou o artigo intitulado “A multidisciplinary approach to infants with GERD-Like symptoms: a new paradigm ”, de Fishbein MH e cols, em julho de 2023, que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos.

 

INTRODUÇÃO

O Refluxo Gastresofágico (RGE) é considerado patológico e passa a ser denominado Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE) quando o refluxo provoca sintomas desconfortáveis e/ou complicações. Entretanto, considerando os lactentes essas definições tornam-se particularmente difíceis de serem discernidas. Os sintomas gerais de RGE podem incluir irritabilidade e choro excessivo, arqueamento do corpo para traz e regurgitação, todos eles podem estar sobrepostos em lactentes sadios. A diferenciação clínica entre DRGE e RGE pode também ser desafiadora, particularmente quando é desejada a interpretação “desconfortável” em um lactente que não apresenta comunicação verbal. Sinais e sintomas não específicos em lactentes com DRGE podem incluir desconforto, irritabilidade, parada do crescimento, recusa alimentar, postura distônica do pescoço (Síndrome de Sandifer), hematêmese, sibilâncias, estridor, tosse, rouquidão, disfagia/odinofagia, crises de apneia, asma, pneumonia recorrente associada à aspiração, e otite média recorrente. Uma revisão sistemática global recente relatou que de 10 a 25% dos lactentes demonstram sintomas de DRGE a 1 mês de idade e que decresce para 3% aos 6 meses e para 1,6% aos 12 meses. Embora a tendência para a diminuição da sintomatologia da DRGE tenha sido descrita em mais de um estudo, devido ao número de variáveis possíveis e a sobreposição de sintomas, a real prevalência a DRGE permanece discutível. Além disso, não há um algoritmo estabelecido para confirmar a DRGE em lactentes, no presente momento, pela inexistência de um teste diagnóstico suficientemente refinado para ser considerado um indicador confiável para a população de lactentes. Isto posto, para o propósito deste trabalho será utilizado o termo DRGE-LIKE para representar coletivamente lactentes que apresentam a suspeita de DRGE ou RGE.

Regurgitação, fracasso do crescimento, problemas na alimentação, dificuldades do sono, choro e irritabilidade, são todas marcas comuns de comportamento dos lactentes que em última análise são diagnosticados com DRGE. Entretanto, outras condições subjacentes tais como respostas alérgicas ao leite de vaca e outros transtornos funcionais gastrointestinais podem também apresentar de forma similar sintomatologia de sobreposição. O papel do Gastropediatra torna-se fundamental para completar a investigação diagnóstica, no sentido de determinar a fisiopatologia de base. Entretanto, em virtude de que muitos desses lactentes não estejam apresentando um desenvolvimento adequado, outros profissionais tais como, Patologistas da linguagem e fala e Terapeutas ocupacionais, podem oferecer valorosas contribuições quanto à deglutição, alimentação e/ou outras dificuldades, oferecendo atividades calmantes, que podem estar ocorrendo concomitantemente nesta população. Nesta investigação preliminar será detalhado o papel destes profissionais acima referidos em uma abordagem multidisciplinar para identificar disfagia e/ou manifestações de inquietação em uma população de lactentes com sintomas similares à DRGE.

MÉTODOS

Foram incluídos 174 lactentes nascidos de termo, menores de 6 meses de idade, em um estudo retrospectivo os quais foram referidos para a clínica de Gastropediatra com sintomas de similares à DRGE.

Medidas de avaliação dos Patologistas de linguagem

Os lactentes que apresentavam suspeita de disfagia, foram submetidos a um exame de mecanismo oral, para descartar diferenças estruturais e avaliar para a existência de reflexos apropriados, como descrito na Tabela 1.



Medidas de Terapia Ocupacional

Os lactentes que apresentação inquietação/cólicas, foram referidos para uma posterior avaliação de Terapia Ocupacional (TO), cujos comportamentos estão detalhados na Tabela 2.



RESULTADOS

Durante a primeira consulta os lactentes foram triados por um Gastropediatra de acordo com a sintomatologia apresentada, a saber:

1)   Grupo do refluxo não-complicado (N=65).

2)   Grupo dos sintomas de DRGE. (N=109).

Todos os lactentes do grupo 1, foram classificadas como “cuspidores felizes”. Apresentavam crescimento normal e não demonstraram sintomas similares à DRGE. Para cada familiar do lactente foi fornecida (educação ao paciente) no que diz respeito ao refluxo não complicado, incluindo a história natural, precauções quanto ao refluxo, e reafirmação emocional. Os pacientes pertencentes ao 2 Grupo, foram encaminhados aos profissionais específicos de Linguagem e/ou TO, dependendo dos seus respectivos sintomas, tais como: suspeita de disfagia, inquietação ou cólica (Figuras 1 e 2). 




DISCUSSÃO

Os sintomas de doenças similares ao refluxo, são comuns entre os lactentes e cuja prevalência pode variar entre 23,21% e 40%. Aerofagia, devido a deglutição excessiva de ar é geralmente suspeitada clinicamente nos lactentes que apresentam aspectos característicos, tais como, ruido alto na sucção associado com as alimentações. O esforço para caracterizar a aerofagia envolve a análise da eficiência da deglutição. Nos lactentes, esta situação depende da posição assumida no momento da mamada e o ritmo do fluxo através do tamanho da configuração da mamadeira e do bico da mesma.

Os autores forneceram um algoritmo para uma abordagem multidisciplinar para o lactente com sintomas similares a DRGE que está apresentado na Figura 3.



REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1)   Fishbein MH e cols. JPGN 2023;77:39-46

2)   Rosen R e cols. JPGN 2018;66:516-554

3)    Singendonk M e cols. JPGN 2019;68:811-7

4)   Salvatore S e cols. Nutrients 2021;13:297


terça-feira, 21 de novembro de 2023

A caracterização da Esofagite Eosinofílica em lactentes e pré-escolares

 

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista JPGN publicou o artigo intitulado Characterization of Eosinophilic Esophagitis in Infants and Toddlers”, de Suzanna Hirsch e cols, em julho de 2023, que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos.

 

INTRODUÇÃO

A Esofagite Eosinofílica (EEo) trata-se de uma enfermidade crônica imune-mediada caracterizada por eosinofilia esofágica e sintomas de disfunção esofágica. As manifestações clínicas da EEo são bastante variadas e são diferentes entre as crianças maiores e os adultos. As clássicas apresentações da EEo nos adultos e nas crianças maiores incluem disfagia ou impactação alimentar, enquanto nas crianças de menor idade podem se apresentar com dor abdominal, vômitos ou dificuldades na alimentação. Além disso, os pacientes menores podem apresentar sintomas extra intestinais, tais como: tosse, sibilos, ou ronquidão, embora a relação causal entre EEo e doença respiratória permaneça incerta. Há uma crescente produção de pesquisas relacionadas à EEo nas crianças, entretanto os estudos existentes incluem poucos lactentes e pré-escolares com idades menores de 2 anos, e poucos estudos têm investigado especificamente as manifestações clínicas e o tratamento da EEo neste grupo pediátrico.

Os objetivos do presente estudo foram os seguintes, a saber:

1)   Caracterizar as apresentações gastrointestinais e respiratórias da EEo nas crianças menores de 2 anos de idade e,

2)   Avaliar a resposta clínica e histológica no tratamento dessas crianças.

 

MÉTODOS

Foi realizada uma análise retrospectiva nas crianças menores de 2 anos de idade diagnosticadas como portadoras de EEo. A EEo foi definida pela presença de ≥ 15 eosinófilos por campo de grande aumento em pelo menos 1 biópsia esofágica. Os dados dos pacientes foram revisados levando-se em consideração os seguintes dados: idade, sexo, sintomas presentes, comorbidades, emprego passado e presente de supressão ácida, histórico dietético e restrições, e estudo vídeo fluoroscópico para a deglutição e avaliação de aspiração. Os achados endoscópicos mais salientes tais como: edema, exsudatos, sulcos, anéis, estenose e erosões ou úlceras foram pesquisados. Os achados histológicos foram analisados incluindo a contagem de eosinófilos em todos os níveis esofágicos.

DESFECHOS

Os arquivos dos pacientes foram revisados levando-se em consideração as endoscopias de seguimento, os resultados foram anotados e os pacientes foram classificados como segue:

1)   Remição da EEo, contagem de eosinófilos <15 ou

2)   Persistência da EEo, pico >15.

Os tratamentos da EEo em cada momento das endoscopias foram anotados e estes incluíam o uso de inibidor de bomba de próton (IBP), esteroides ingeridos e restrições dietéticas. A maioria dos pacientes recebeu uma combinação de tratamentos.

Considerando-se os tratamentos recebidos, no momento de cada endoscopia, os pacientes foram considerados como Respondedores ou Não Respondedores a cada combinação dos tratamentos. Respondedores (definido como pico de eosinófilos <15) foram os pacientes que alcançaram remição histológica e Não Respondedores (definido como pico de eosinófilos >15) foram os pacientes que mantiveram mais de 15 eosinófilos por campo de grande aumento.

RESULTADOS

Características dos pacientes

Foram identificadas 42 crianças menores de 2 anos de idade no momento do diagnóstico da EEo, cujas características clínicas estão demonstradas na Tabela 1.

  Tabela 1- Características demográficas dos pacientes ao ingressar no estudo

A idade média dos pacientes foi de 1,3±0,4 anos, e o mais jovem tinha 5 meses. O sintoma mais frequentemente apresentado foi dificuldade na alimentação (67%), a qual foi caracterizada por engasgo ou tosse durante a alimentação (60%) ou dificuldade na progressão dos alimentos sólidos (43%). Nenhum paciente apresentou relato de impactação alimentar.

Índice Endoscópico  

O índice endoscópico mostrou-se anormal em 30 pacientes (71%) e normal em 12 pacientes (29%). As anormalidades incluíram edema da mucosa (20/42 – 48%), sulcos (20/42 – 48%), exsudatos (17/42 – 41%) e erosões (1/42 – 1%). Não foram identificados anéis ou estenoses. Do ponto de vista histológico o pico médio de eosinófilos foi de 50pcga com a variação de 30 a 100pcga (Figura 1).

Figura 1- Alterações nas contagens dos eosinófilos no momento inicial e na primeira biópsia de seguimento.

Resposta Sintomática

Todos os pacientes apresentaram melhoria clínica em pelo menos 1 sintoma no primeiro seguimento. Houve uma significante redução de todos os sintomas durante o seguimento em comparação com os dados iniciais (Figura 2).

Figura 2- Porcentagem de pacientes com sintomas pré e pós-tratamento.

Seguimento longitudinal 

O número de respondedores e não respondedores para cada tratamento ou combinação de tratamentos e endoscopias de seguimento estão demonstrados na Figura 3.

Figura 3- Proporção de pacientes que alcançou remissão histológica após o tratamento.

 

Houve um significativo efeito positivo no tipo de tratamento em relação à resposta histológica e as melhores respostas observadas foram as combinações dieta/esteroides ou dieta/inibidor de bomba de próton e a pior resposta observada foi o uso isolado com inibidor de bomba de próton.

CONCLUSÕES  

Em resumo, este estudo demonstra que lactentes e pré-escolares portadores de EEo são mais frequentemente do sexo masculino, com forte história pessoal e familiar de atopia, e frequentemente apresentam dificuldades alimentares, vômitos ou sintomas respiratórios. EEo neste grupo etário pode mimetizar outros diagnósticos gastrointestinais frequentes, tais como refluxo, alergia à proteína do leite ou aspiração. Enquanto a maioria dos pacientes demonstrou melhoria clínica com os tratamentos padrões, utilizando-se uma combinação de dieta/esteroide ou dieta/IBP, sendo estes os mais efetivos, a lesão endoscópica é considerável e as respostas histológicas não podem ser mantidas a longo prazo. Futuras pesquisas prospectivas serão de grande utilidade para avaliar os desfechos terapêuticos e o curso da enfermidade neste grupo etário de crianças mais jovens.

MEUS COMENTÁRIOS

Este é um dos primeiros estudos que definem os aspectos clínicos e endoscópicos da EEo em lactentes e pré-escolares, e, ao mesmo tempo, avalia a resposta ao tratamento neste grupo etário de pacientes. Considerando que os sintomas são inespecíficos neste grupo etário, é importante compreender suas mais frequentes manifestações clínicas, e manter um alto índice de suspeição para a EEo quando estes sintomas estão presentes. Diferentemente dos pacientes maiores, nos quais as apresentações clássicas incluem disfagia e impactação dos alimentos, os mais frequentes sintomas nestes pacientes mais jovens são dificuldades na alimentação, vômitos, tosse e sibilos. Vale ressaltar que estes pacientes geralmente não têm agravo do seu estado nutricional, na grande maioria dos casos.

Outro aspecto que chamou a atenção neste estudo é que a avaliação endoscópica se revelou aparentemente normal em 29% dos pacientes, o que salienta a necessidade de incluir na rotina a análise histológica.

Os tratamentos dietéticos costumam variar intensamente, tanto quanto as alterações das fórmulas e quanto as restrições de alimentos sólidos. No presente estudo 40% dos pacientes foram tratados apenas com restrição dietética, enquanto 71% deles que foi tratado com uma combinação de restrição dietética e IBP ou esteroides apresentou remissão histológica.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1)   Suzanna Hirsch e cols. JPGN 2023; 77:86-92.

2)   Lyles JL e cols. J Allergy Clin Immunol 2021;147:244-54.

3)   KeLes MN e cols. Dysphagia 2023;38:474-82.

4)   Witmer CP e cols. JPGN 2018;67:610-5.

sexta-feira, 20 de outubro de 2023

O poder da observação que permitiu os avanços na elucidação da causa da Doença Celíaca (DC)

 Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista JPGN publicou o artigo intitulado The Power of Observation in Advancing Celiac Disease”, de Barbara Bosch e Peter Holt, em fevereiro de 2023, que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos.

INTRODUÇÃO

A Doença Celíaca (DC) já havia sido reconhecida há décadas quando, nos anos 1930, Willem Karel Dicke, um pediatra holandês, observou que as crianças portadoras desta enfermidade apresentavam recidiva quando consumiam produtos contendo trigo, e, por outro lado, não apresentavam quaisquer sintomas quando não ingeriam este alimento. Dicke publicou em um manuscrito, em 1941, suas observações e propôs o uso da dieta isenta de trigo. Os anos sombrios da Segunda Guerra Mundial impediram que ele realizasse as investigações necessárias para comprovar suas observações clínicas. Por outro lado, durante o inverno de 1944 houve uma grande escassez de alimentos, o que tornou praticamente inexistente a disponibilidade de pão na Holanda. Este acontecimento levou as crianças portadoras de DC a apresentar uma marcada regressão dos sintomas, os quais rapidamente recidivaram quando pão branco foi enviado por paraquedas pelos aviões aliados durante a operação Marshall. Este fato sugeriu fortemente a ação dos efeitos nocivos dos produtos do pão sobre a DC. Entre 1946 e 1960, Dicke com os Drs Weijers e Van de Kamer, finalmente realizaram uma brilhante pesquisa clínica que comprovou os efeitos nocivos da farinha de trigo sobre as crianças que estavam sob seus cuidados médicos. Quando essas crianças apresentavam a recidiva das suas enfermidades, elas eram internadas nos hospitais Wilhelmina e Juliana Children’s, e lá permaneciam vários meses para serem submetidas a investigações clínicas e laboratoriais. Inicialmente, elas eram alimentadas com dieta à base de farinha de batata para induzir alívio clínico. Então, elas eram observadas quando dietas contendo trigo ou componentes do trigo eram introduzidas na sua alimentação. O propósito desses repetidos estudos tinha por objetivo definir quais as frações tóxicas eram responsáveis pelos sintomas e pela má absorção. Antes de receberem alta hospitalar, as crianças eram alimentadas novamente com dieta isenta de trigo para eliminar os sintomas e provocar aumento do peso corporal. O elo fisiopatológico entre a farinha de trigo e a DC foi comprovado pelos estudos de quantificação das perdas fecais de gordura realizadas em 5 pacientes, cujos resultados foram publicados na tese de PhD de Dicke, em 1950. Os efeitos benéficos da dieta isenta de trigo na DC foram rapidamente confirmados na Europa e nos EUA, o que acarretou em um êxito terapêutico, e que, posteriormente, com seu uso generalizado uma diminuição da mortalidade.

Considerando-se que essas crianças contribuíram de forma definitiva para a compreensão e o tratamento exitoso da DC, nós decidimos tentar contactá-los. Nós tínhamos a esperança de saber o que eles se lembravam, como eles manejavam a sua dieta à medida que cresciam para a vida adulta, e, finalmente o que eles sentiam a respeito por haver participado da referida pesquisa. Elas forneceram algumas luzes a respeito desses estudos extraordinários que formaram o pilar fundamental do nosso conhecimento sobre a fisiopatologia do glúten na DC.

As Vinhetas das Crianças  

JHB nascida em 1944 foi uma das primeiras crianças com DC a serem estudadas. Foi internada repetidas vezes no Wilhelmina Children’s Hospital aos 2 anos de idade. Ela está presente na Figura 1, dentre as crianças estudadas na enfermaria de pesquisa.  



Após a alta hospitalar, seus pais foram avisados de que ela deveria evitar alimentos condimentados e gorduras, mas não receberam qualquer outra recomendação dietética. Ela questiona por que sua família nunca foi avisada de que ela deveria receber uma dieta isenta de glúten, mas não tem quaisquer arrependimentos da sua participação na pesquisa.

HA foi hospitalizada aos 9 meses de idade em um hospital local durante 3 anos, mas nunca havia sido diagnosticada como DC, seu médico sugeriu uma dieta de bananas e água de arroz, mas seus pais apresentavam dificuldades em adquirir esses alimentos especiais. Seus irmãos nunca aceitaram que ela fosse enferma e ela nunca podia vê-los ingerindo alimentos rotineiros. Durante a infância ela precisou de repetidas transfusões de sangue. Ela foi diagnosticada com DC somente aos 62 anos de idade. Suas lembranças a respeito das hospitalizações foram muito positivas. Ela desejaria participar em estudos futuros caso isso possa ser de maior valor para a compreensão da enfermidade.

VOF foi hospitalizada para investigação detalhada aos 5 anos de idade. Ao longo de toda sua infância, ela sentia-se sempre cansada, com abdome distendido e retardo do crescimento, e, geralmente ela assumia o lugar no carrinho de bebê que pertencia a sua irmã mais nova. Ela sofreu hospitalização prolongada recebeu inúmeras injeções e se recorda de não ter visto seus pais ou irmãos durante muitas semanas. Após a alta ela iniciou dieta de arroz e pão produzido por uma padaria especial. Subsequentemente ela descobriu ser intolerante à lactose e foi novamente diagnosticada com DC em idade posterior. Ela refere que não tem más lembranças a respeito das hospitalizações e se sentiria feliz em participar de estudos futuros.

As Lembranças da Enfermeira

Complementando essas estórias pessoais há também o relato de BN que aos 19 anos de idade começou a trabalhar como estagiária de enfermagem pediátrica na enfermaria de pesquisa do Wilhelmina Children’s Hospital. Ela se recorda que tinha entre 5 a 6 crianças sob seus cuidados, e que inclusive foram incluídos alguns dos 6 pacientes pesquisados, descritos na tese de Dicke. O time de enfermeiras tinha conhecimentos de que os pacientes com DC eram tratados com dietas especiais para a pesquisa. Ela se recorda que preparava mingaus com diversos grãos. As crianças permaneciam hospitalizadas durante 6 meses cada vez, e eram permitidas ver suas famílias apenas semanalmente. Ela enfatizou o papel do Dr Weijers que geralmente decidia a respeito da composição das dietas das crianças.

CONCLUSÕES

O que essas estórias nos dizem respeito sobre as crianças submetidas à pesquisa e seus familiares? Em primeiro lugar, a extraordinária resiliência demonstrada por essas crianças que foram repetidamente provocadas com alimentos que as tornavam enfermas. A fé desses familiares nos seus médicos durante os estudos ainda permanece muito clara após decorridos 70 anos. Todas elas ainda se dispõem a ser voluntárias de pesquisa novamente. Nós ouvimos que havia uma falta de entendimento a respeito do que era a DC, e que a DC somente poderia ser tratada com alimentos especiais isentos de glúten, os quais eram difíceis de serem encontrados e muito caros. As crianças eram acusadas de fingir a sua enfermidade para obter mais atenção familiar e ter o privilégio de que elas ingerissem suas refeições isoladamente dos seus irmãos. Ao ouvir essas estórias, nós podemos compreender a importância das sociedades leigas de apoio à DC, que forneciam recomendações dietéticas práticas e suporte psicológico, em um determinado momento em que a enfermidade era pouco compreendida. Através dos olhos da enfermeira pediátrica, nós podemos ter um lampejo do ambiente no qual Dicke e seus colaboradores testavam as crianças com DC. Vale ressaltar que esses estudos foram conduzidos antes da implantação dos comitês de ética para aprovar estudos de pesquisa clínica. Nós nos perguntamos se esses tais estudos teriam sido aprovados pelos comitês de ética atualmente existentes.

MEUS COMENTÁRIOS

Passaram-se mais de 60 anos entre a primeira descrição da DC feita por Samuel Gee, em 1888, e o conhecimento da etiologia da DC, definitivamente constatada por Dicke em sua tese de PhD, publicada em 1950.



Ao longo desse período inúmeras investigações em diferentes centros foram realizadas para tentar caracterizar a etiologia e o tratamento da DC, sem sucesso. A perspicácia e a perseverança de Dicke e seus colaboradores foram fundamentais para que o objetivo final fosse alcançado. Uma ironia do destino foi um fator coadjuvante essencial para esta concretude. Os horrores causados pela deflagração da Segunda Guerra Mundial, na qual a Holanda foi uma grande vítima, em virtude da escassez dos alimentos, particularmente do trigo e seus produtos, auxiliaram o poder de observação de Dicke para levantar a suspeita de que o trigo fosse o agente etiológico da DC. Este fato foi definitivamente por ele comprovado porque seus pacientes, que durante o período de escassez alimentar apresentavam recuperação clínica e mantinham-se assintomáticos, e, com o final da guerra, com a implantação do plano Marshall, que propiciou o fornecimento de inúmeros alimentos pelas forças aliadas inclusive os derivados do trigo, incluindo o pão, Dicke percebeu, então, que seus pacientes voltaram a apresentar os sintomas da DC. Foi, portanto, a partir dessas observações acuradas, que Dicke chegou à comprovação da causa etiológica da DC. Vale ressaltar, que naquela época ainda não existia a disponibilidade para a realização da biópsia do intestino delgado. O dado laboratorial mais específico limitava-se ao balanço fecal de gorduras introduzido por Weijers e Van de Kamer. A esteatorreia passou a ser o marcador laboratorial de maior valia para caracterizar o quadro da Síndrome de Má Absorção provocado pela DC. Vale ressaltar, que o advento da biópsia do intestino delgado, foi rudimentarmente implantado em meados dos anos 1950, sendo a médica inglesa Margot Shiner a primeira pesquisadora a caracterizar as lesões microscópicas de atrofia vilositária subtotal, em 1957, em um artigo publicado na revista Lancet. Devo dizer que a conheci pessoalmente na década de 1970 aqui em São Paulo, e, com ela tive o prazer de realizar um trabalho de pesquisa em crianças desnutridas, ao analisar as graves alterações morfológicas do intestino delgado, por meio da microscopia eletrônica. Este trabalho está publicado na Revista American Journal of Clinical Nutrition, em 1979 (3).

Outro grande avanço para o diagnóstico da DC, veio logo a seguir, e deveu-se ao tenente-coronel médico Crosby. No início do inverno de 1952-53, Crosby era o diretor médico do Hospital das Forças Armadas americanas na Coréia, e, foi neste período que ele teve conhecimento de que alguns soldados e suas esposas poderiam sofrer de DC. Ao retornar aos Estados Unidos, em 1963, no Hospital Walter Reed, em Washington, Crosby organizou uma equipe de trabalho para investigar o que era denominado “Sprue”. Para tal, ele desenvolveu juntamente com o engenheiro mecânico Kugler um instrumento menos invasivo que o de Shiner, para a obtenção de fragmentos de biópsia intestinal, o qual passou a ser conhecido pela denominação de “cápsula de Crosby-Kugler”. A partir da introdução desta nova cápsula foi possível a realização das biópsias de intestinal delgado de forma rotineira para a investigação da DC. Esta nova técnica de investigação resultou no avanço mais espetacular para a época, pois, passou a proporcionar o estudo detalhado das lesões da mucosa do intestino delgado tornando-se, desde então, até os dias atuais, no padrão ouro para o diagnóstico da DC. Nas figuras 7 e 8 podem ser visualizadas a “cápsula de Crosby-Kugler” com o orifício de abertura lateral que obtém o fragmento de mucosa intestinal e parte do procedimento da biópsia.





Figuras 7 e 8

Vale ressaltar que a partir da década de 1980, com a implantação praticamente universal da técnica da endoscopia digestiva alta com endoscópios flexíveis especificamente fabricados para uso em crianças, as biópsias de intestino delgado passaram a ser realizadas rotineiramente com as pinças endoscópicas. Esta nova técnica trouxe algumas vantagens indiscutíveis, posto que as biópsias podiam ser realizadas sob visão direta, com a possibilidade de obtenção de vários fragmentos de tecido, e não mais às cegas, o que levou ao abandono da utilização da cápsula de Crosby-Kugler.

Ao final da década de 1960 alcançava-se assim o conhecimento de 3 importantes elementos, a saber: 1- que o glúten é o agente desencadeador da DC; 2- que havia uma indiscutível e facilmente identificável lesão da mucosa do intestino delgado; 3- a disponibilidade de um instrumento para a realização rotineira de biópsias do intestino delgado, e, com isto, possibilitar o início da solução do mistério da patogênese da DC.

Quanto a DC especificamente, nosso grupo da Gastropediatria da EPM teve a primazia de descrever o primeiro relato de caso de DC comprovada com biópsia do intestino delgado no nosso meio e, a respectiva recuperação clínica e nutricional com o uso da dieta isenta de glúten (4).      



Figura 9 – Paciente portador de DC no momento da internação, e logo após o inicio da dieta isenta de glúten, evidenciando os primórdios da sua recuperação clínica.  



Figura 10- O mesmo paciente portador de DC em plena recuperação clínica após 6 meses de uso da dieta isenta de glúten.



Figura 11- Fragmentos de biópsia de intestino delgado revelando a foto superior atrofia vilositária subtotal, e, na inferior a recuperação morfológica apresentando vilosidades digitiformes e uma relação vilosidade/cripta 4/1. 

É importante assinalar que após esta primeira descrição da DC no nosso meio, muitos outros casos, até então considerados pacientes portadores de desnutrição por verminose e/ou problemas de ordem socioeconômica, vieram também a ser diagnosticados. Atualmente sabe-se que a prevalência da DC no nosso meio é tão elevada quanto aquela descrita nos outros países do mundo ocidental.

No final dos anos 1980, um grande estudo multicêntrico realizado na Itália, levando-se em consideração estritos critérios clínicos e laboratoriais, pode-se estabelecer com 95% de segurança que o diagnóstico de DC poderia ser realizado com apenas 1 biópsia de intestino delgado. Este achado conduziu a ESPGHAN à publicação, em 1990, de novos critérios de conduta para o diagnóstico da DC, ao utilizar os marcadores sorológicos positivos e apenas 1 biópsia de intestino delgado.

No início dos anos 2000 a DC passou a ser universalmente considerada como exemplo de uma enfermidade autoimune associada ao complexo genético HLA DQ2/DQ8, e o autoanticorpo, até então desconhecido, revelou-se ser o anticorpo anti-transglutaminase. Nas figuras abaixo estão representadas a molécula do HLA, a predisposição genética e sua frequência na população geral.







 No passado, há cerca de 40 anos, a DC era considerada uma enfermidade rara que afetava majoritariamente indivíduos de origem europeia, e que usualmente se caracterizava por seu aparecimento nos dois primeiros anos de vida. Naquela ocasião, o diagnóstico baseava-se inteiramente no surgimento dos sintomas típicos de má absorção, com diarreia crônica e perda de peso, cuja comprovação ocorria através da biópsia do intestino delgado. Entretanto, mais recentemente, a partir da década de 1980, com a disponibilidade dos marcadores sorológicos, o rastreamento da DC pode ser inicialmente realizado utilizando-se estes testes, os quais apresentam elevadas taxas de sensibilidade e especificidade, tais como os anticorpos anti-endomíseo e o anticorpo anti-transglutaminase tecidual da classe IgA. Com o advento desses métodos rápidos de rastreamento sorológico ocorreu um significativo aumento no conhecimento da DC, o que possibilitou, por sua vez, também, que se estabelecesse o diagnóstico de DC em um número crescente de indivíduos, até então, aparentemente assintomáticos. Estes avanços diagnósticos possibilitaram tornar conhecidas inúmeras outras manifestações clínicas da DC, evidenciando outras variedades sintomáticas, e não mais apenas aquelas relacionadas com o trato digestivo. A DC tem sido descrita também associada com outras múltiplas enfermidades autoimunes, como por exemplo, tireoidite autoimune e diabetes tipo I. Há também fortes evidências de uma ocorrência aumentada de DC em crianças portadoras de dermatite herpetiforme, defeitos no esmalte dentário, deficiência de IgA, síndrome de Down, síndrome de Turner e nos familiares de primeiro grau dos pacientes portadores de DC. Uma série de estudos tem demonstrado que a prevalência da DC pode estar presente também entre 5 a 13% dos irmãos dos pacientes. Tomando-se por base inúmeros estudos realizados na Europa e nos Estados Unidos, a prevalência da DC entre as crianças de dois a quinze anos na população geral é de 3 a 13 para cada 1.000 crianças, ou aproximadamente 1:300 a 1:80 crianças (Figura 12).



No Brasil, contrariamente às previsões do passado, a prevalência da DC, à semelhança dos países da Europa e dos Estados Unidos, embora com variação na dependência geográfica dos estudos realizados, também se configura com níveis compatíveis como um problema de saúde pública a ser devidamente enfatizado (Figura 13).

 


REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1-   Bosch, B e Holt, P - JPGN 2023;76:120-22.

2-   Fagundes-Neto U. Igastroped, 2016. Doença Celíaca: a história de uma enfermidade considerada rara até passado recente e que se revelou de alta prevalência no mundo ocidental.

3-   Fagundes-Neto, U.; Campos, JVM; Patricio, FRS; Wehba, J; Carvalho, AA; Shiner, M - American Journal Clinical Nutrition 1979;32:1575-1591. Jejunal mucosa in marasmatic children. Clinical, pathological, and fine structural evaluation of the effect of protein-energy malnutrition and environmental contamination.

4-   Fagundes-Neto, U - Pediatria Prática 1976;43:23-26. Doença Celíaca: aspectos práticos de importância.